Patologie reumatiche in gravidanza - Sicurezza dei farmaci antinfiammatori e immunosoppressori

SICUREZZA DEI FARMACI ANTIINFIAMMATORI E IMMUNOSOPPRESSORI NELLE MALATTIE REUMATICHE DURANTE LA GRAVIDANZA E L'ALLATTAMENTO

Sorz A, Santangelo N, Piccoli M, Bernardon M, Businelli C, Maso G.

S.S.D. Gravidanza a Rischio

I.R.C.C.S. Materno Infantile Burlo Garofolo- Trieste
 
Quando si considerano le opzioni di trattamento, un principio importante è di mantenere la malattia sotto controllo, riducendo al minimo i farmaci che possono aumentare il rischio materno o fetale. I relativi benefici e rischi per la madre e il feto di usare un particolare farmaco per mantenere il controllo della malattia durante la gravidanza dipendono dal contesto clinico specifico e possono essere influenzati dall'età gestazionale e da altri fattori. È importante sottolineare che la malattia non trattata comporta rischi aumentati sia per la madre e il feto.
Nelle donne in gravidanza con malattia autoimmune lieve, i glucocorticoidi a basso dosaggio (ad es. prednisone da 5 a 15 mg al giorno) è in genere la prima scelta se è necessario trattamento. L'uso di glucocorticoidi in gravidanza avanzata aumenta il rischio di diabete gestazionale e ipertensione indotta dalla gravidanza. Il loro uso durante l'allattamento è ritenuto compatibile dall'American Academy of Pediatrics (AAP) e dalla British Society of Rheumatologists.
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono essere utilizzati dall'inizio del secondo trimestre fino alla settimana 30 della gestazione. L'uso durante il concepimento può potenzialmente ridurre la possibilità di impianto e pertanto dovrebbe essere evitato. L'uso di FANS dopo la settimana 32 di gestazione comporta il rischio di chiusura prematura del dotto di Botallo.
L'idrossiclorochina (HCQ) è un agente antimalarico efficace nel trattamento di diverse malattie reumatiche.
Attraversa la placenta, tuttavia, ma non sembra esserci tossicità fetale con le dosi di HCQ utilizzate per il trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES) o di altre malattie reumatiche.
L'American Academy of Pediatrics (AAP) considera l'uso di HCQ compatibile con l'allattamento al seno.
La sulfasalazina (SSZ) è una terapia accettabile con un rischio relativamente basso per le donne con malattia infiammatoria attiva che richiedono un trattamento durante la gravidanza. È consigliata la somministrazione concomitante di folati e la dose di SSZ non deve superare i 2 g al giorno. La SSZ non sembra aumentare il rischio di esiti avversi fetali se la madre sta assumendo un multivitaminico con almeno 0,4 mg di acido folico. La  SSZ è utilizzata per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale (IBD) e dell'artrite reumatoide (RA).
La SSZ è considerato compatibile con l'allattamento al seno in neonati sani e a tempo pieno. Tuttavia, le donne che assumono SSZ devono evitare l'allattamento al seno di neonati prematuri o quelli con iperbilirubinemia o carenza di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
I farmaci anti-TNF-alfa possono essere utilizzati nelle donne che necessitino di questi farmaci per il mantenimento o il controllo della malattia infiammatoria attiva durante la gravidanza; alcuni esperti suggeriscono che infliximab e adalimumab devono essere sospesi alle 16-20 settimane ed etanercept alla 32settimana. Tuttavia, l'uso di questi farmaci può essere esteso, se necessario, a un'età gestazionale successiva se i benefici superano i potenziali rischi per un individuo paziente. L'uso del Certolizumab è compatibile con la gravidanza. Gli anti-TNFalfa sono compatibili con l’allattamento. I bambini esposti agli inibitori del TNF in utero dovrebbero evitare i vaccini vivi nei primi sei mesi di vita.
Le immunoglobuline endovenose (IVIG) sono considerate compatibili con la gravidanza e con l'allattamento al seno. Vengono utilizzate per le immunodeficienze anticorpali primarie o secondarie, dermatomiosite e sindrome da anticorpi anti antifosfolipidi catastrofica.
Leflunomide (LEF), metotrexato (MTX) e micofenolatomofetile (MMF) devono essere evitati nelle donne in gravidanza con malattia autoimmune e il counselling dovrebbe essere offerto nel contesto di esposizione involontaria.
Le donne in terapia con methotrexate (MTX) dovrebbero interrompere questo farmaco e dovrebbero lasciare intrecorrere da uno a tre cicli mestruali completi prima di tentare di concepire. È controindicato durante l'allattamento al seno; mentre è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, può accumularsi nei tessuti neonatali Il MTX è teratogeno e abortivo. L'esposizione a MTX durante la gravidanza può indurre molteplici deformità congenite come palatoschisi, idrocefalo, anencefalia, meningoencefalocele, stenosi congenita delle ossa lunghe tubulari, caratteristiche facciali anormali (orecchie basse, micrognazia) e ossificazione ritardata.
Il mofetilmicofenolato (MMF) non deve essere utilizzato in gravidanza, è un inibitore della biosintesi delle purine. È un farmaco abortivo e teratogeno, può indurre malformazioni congenite, come labiopalatoschisi, anomalie degli arti distali, cuore, esofago e reni, microtia e canali uditivi esterni.
Le donne dovrebbero evitare la leflunomide (LEF) fino a due anni prima della gravidanza o eliminare il farmaco con colestiramina, con documentazione di livelli non rilevabili prima di tentare la gravidanza. LEF è controindicato durante l'allattamento. Questo farmaco ha dimostrato embriotossicità e marcata teratogenicità negli studi su animale. Nell’uomo non sono stati osservati pattern specifici di anomalie maggiori o minori, né è stato riscontrato un aumento dei tassi aborto.
Sono disponibili prove insufficienti per determinare i rischi di molti agenti biologici e degli inibitori della Janus-chinasi durante la gravidanza e l'allattamento.
L'aspirina a basso dosaggio (100 mg al giorno) viene utilizzata come parte della gestione della sindrome da anticorpi anti antifosfolipidi e per la prevenzione della preeclampsia.

Riferimenti bibliografici
• Bermas BL. Safety of antiinflammatory and immunosuppressive drugs in rheumatic diseases during pregnancy and lactation. Literature review current through: Feb 2018. UpToDate.
• Belcaro C, Sorz A, Rizzante E, Della Pietà I, Canton M, Ottaviani C, Piccoli M, Maso G. Malattie autoimmuni in gravidanza. Pubblicazione realizzata in occasione del Congresso “High risk pregnancy: meet the expert”. Trieste 24-25 novembre 2017.
• Mariette X, Förger F, Abraham B, et al. Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):228-233.