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La malattia di Gaucher è una rara patologia genetica appartenente al gruppo delle malattie lisosomiali, causate dalla disfunzione dei lisosomi, con accumulo al loro interno di molecole non degradate e conseguente danno cellulare e tissutale. Esistono tre quadri clinici: la forma 1, ad esordio nel giovane adulto (95% dei casi), si presenta con epatosplenomegalia importante con rischio di citopenia da iperplenismo. Inoltre risultano interessati lo scheletro e il midollo osseo. Le forme 2 e 3 condividono l’interessamento prevalente del sistema nervoso centrale e si differenziano per l’esordio: la forma 2 rapidamente progressiva e ad esordio neonatale, la forma 3 più tardiva e con andamento subacuto.
Ereditata secondo modalità autosomico recessiva, la patologia è causata da mutazioni a carico del gene GBA che codifica per la glucocerebrosidasi, enzima fisiologicamente contenuto nei lisosomi dei macrofagi, e deputato alla degradazione del glucosilceramide, uno sfingolipide. Il suo conseguente accumulo provoca danno cellulare con coinvolgimento multi organo. Se nella forma 1 i segni clinici quali l’epatosplenomegalia sono causati dall’accumulo di cellule di Gaucher, ossia macrofagi infarciti da glucosilcerebroside, nelle forme 2 e 3 l’ipotesi patogenetica circa il danno neuronale non è chiara. Viene ipotizzato come meccanismo la morte cellulare causata da un mediatore derivato dallo sfingolipide o da accumulo di cellule di Gaucher attorno ai vasi con danno ipossico-ischemico.
Esistono tre quadri clinici: la forma 1, ad esordio nel giovane adulto (95% dei casi), si presenta con epatosplenomegalia importante con rischio di citopenia da iperplenismo. Inoltre risultano interessati lo scheletro e il midollo osseo. Le forme 2 e 3 condividono l’interessamento prevalente del sistema nervoso centrale e si differenziano per l’esordio: la forma 2 rapidamente progressiva e ad esordio neonatale, la forma 3 più tardiva e con andamento subacuto.
Nella maggior parte dei casi il riscontro di un’importante splenomegalia (fino a 20 volte il volume normale) accompagnata da citopenia suggeriscono la diagnosi. Risultano inoltre aumentati alcuni marker aspecifici quali la ferritina, la fosfatasi acida tartrato-resistente. La conferma si ha con il dosaggio dell’attività enzimatica della glucocerebrosidasi su linfociti e con l’analisi genetica della mutazione. In alcune forme con clinica suggestiva ma attività enzimatica normale è indicato ricercare la mutazione del gene della proteina Saposina C.
La terapia standard consiste attualmente nella terapia enzimatica sostitutiva che nella forma 1 e 3 sembra dare risultati promettenti specie per l’epatosplenomegalia e la citopenia associata, nonché il danno al midollo osseo. La forma 2 e la componente neurologica della 3 non sembrerebbero trarre beneficio da tale terapia. Approccio simile è rappresentato dalla terapia di riduzione del substrato caratterizzata dalla diminuzione della quantità di substrato all’enzima deficitario in modo da ridurre pertanto l’accumulo dello sfingolipide. Nelle forme resistenti è indicato il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. In alcuni casi risulta utile seppur poco praticata, la splenectomia per ridurre la citopenia legata all’ipersplenismo.