Uno studio coordinato dall’IRCCS Burlo Garofolo identifica per la prima volta il gene SF3B3 come causa di una malattia umana. La scoperta, pubblicata sulla rivista scientifica Genome Medicine (Springer Nature), aiuta a chiarire i meccanismi di alcuni rari disturbi del neurosviluppo.
Tutto è iniziato dall’analisi genetica di un paziente seguito all’IRCCS Burlo Garofolo. Da quel caso clinico i ricercatori hanno individuato una mutazione in un gene, SF3B3, che fino ad allora non era mai stato associato a una malattia umana. Mettendo insieme i dati genetici e clinici di 24 pazienti nel mondo, lo studio coordinato dalla dott.ssa Luciana Musante e dal Prof. Flavio Faletra a Udine (ASUFC) ha dimostrato che mutazioni in questo gene causano una nuova sindrome genetica.
SF3B3 è coinvolto nello splicing, il processo con cui le cellule rielaborano le istruzioni genetiche prima di produrre le proteine: quando questo meccanismo si altera possono insorgere le cosiddette spliceosomopatie, malattie rare spesso associate ai disturbi del neurosviluppo.
“Ogni gene in più che riusciamo a collegare a una malattia significa una risposta in più per i pazienti e per le loro famiglie.”
Luciana Musante, ricercatrice sanitaria dell’IRCCS Burlo Garofolo e coordinatrice dello studio
Dottoressa Musante, il vostro studio identifica per la prima volta il gene SF3B3 come causa di una malattia umana. Che cosa avete scoperto?
Abbiamo scoperto che mutazioni nel gene SF3B3 causano una nuova sindrome genetica del neurosviluppo. Studiando 24 pazienti nel mondo siamo riusciti a dimostrare per la prima volta che questo gene è coinvolto in una malattia umana. SF3B3 codifica per una proteina che fa parte dello spliceosoma, il “macchinario biologico” che realizza lo splicing, cioè il processo con cui le cellule rielaborano le istruzioni genetiche prima di produrre le proteine: quando questo meccanismo si altera possono insorgere le cosiddette spliceosomopatie, un gruppo di malattie rare che spesso colpiscono il neurosviluppo.
Dottoressa Musante, questa scoperta nasce da un caso clinico. Come è iniziato tutto?
Tutto è partito dall’analisi genetica di un paziente seguito all’IRCCS Burlo Garofolo, dove abbiamo identificato una mutazione nel gene SF3B3, che fino ad allora non era mai stato associato a una malattia umana. Da lì abbiamo iniziato a cercare altri casi simili grazie a reti internazionali progettate per consentire il collegamento tra medici e ricercatori, siamo riusciti a individuare altri pazienti nel mondo, arrivando a una coorte complessiva di 24 casi. Questo ci ha permesso di riconoscere una nuova sindrome genetica. Il lavoro si è poi sviluppato anche grazie alla collaborazione tra diversi gruppi di ricerca triestini, tra cui International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) con il dott. Emanuele Buratti e il gruppo della SISSA della dott.ssa Alessandra Magistrato, che hanno contribuito a chiarirne il meccanismo molecolare.
Che tipo di sindrome è quella che avete descritto?
È una condizione con caratteristiche cliniche variabili. I pazienti possono presentare ritardo nello sviluppo, difficoltà cognitive, ritardo del linguaggio e dei movimenti e, in alcuni casi, malformazioni congenite multiple. In una parte dei piccoli pazienti osserviamo anche tratti dello spettro autistico. Nel loro insieme questi elementi definiscono un quadro clinico riconoscibile. La malattia presenta uno spettro clinico ampio, da forme molto severe già prenatali a forme più lievi con disturbi del neurosviluppo.
Che cosa cambia per i pazienti e le famiglie grazie a questa scoperta?
Prima di tutto permette di arrivare a una diagnosi genetica per pazienti con disturbi del neurosviluppo che finora non avevano una spiegazione. Nel nostro studio abbiamo anche dimostrato con studi funzionali che le mutazioni in SF3B3 alterano il processo di splicing e modificano l’attività di centinaia di altri geni nelle cellule. In particolare abbiamo osservato che l’RNA del gene è presente in quantità normali, ma la proteina prodotta è meno stabile e viene degradata più facilmente, contribuendo ad alterare il funzionamento delle cellule. La scoperta è importante anche per la consulenza genetica, perché aiuta le famiglie a comprendere l’origine della condizione e a valutare il rischio di ricorrenza nelle gravidanze future.
Nel vostro studio compare anche l’autismo. Che relazione c’è tra il gene che avete identificato e i disturbi dello spettro autistico?
Nel nostro studio abbiamo osservato che alcune persone con mutazioni nel gene SF3B3 presentano anche caratteristiche dello spettro autistico. Questo però non significa che abbiamo scoperto “il gene dell’autismo”. Piuttosto, abbiamo identificato una nuova sindrome genetica in cui, tra le diverse manifestazioni cliniche, possono comparire anche tratti autistici. È un esempio di come alcune forme di autismo possano essere parte di condizioni genetiche più ampie che coinvolgono il neurosviluppo.
Quando si identifica una nuova sindrome genetica, come viene riconosciuta ufficialmente dalla comunità scientifica?
Esiste un database internazionale, Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), che cataloga i geni e le malattie genetiche e viene aggiornato regolarmente sulla base delle nuove pubblicazioni scientifiche. Quando emergono prove sufficienti che collegano un gene a una malattia, il database può creare una nuova voce e assegnare un nome alla sindrome. Nel nostro caso abbiamo descritto 24 pazienti, che per una patologia rara rappresentano già un numero consistente, e abbiamo contattato OMIM proponendo anche un possibile nome per questa nuova condizione.
Che cosa rappresenta, dal punto di vista della ricerca, aver identificato questo nuovo gene-malattia?
Ogni gene in più che riusciamo a collegare a una malattia significa una risposta in più per i pazienti e per le loro famiglie. Identificare il gene associato a una sindrome è solo il primo passo: ora possiamo studiare meglio i meccanismi biologici alla base della malattia e capire come si sviluppa. Questo studio è stato coordinato dall’IRCCS Burlo Garofolo, grazie anche ai fondi della ricerca corrente, e nasce da una rete di collaborazioni nazionali ed internazionali. Il nostro obiettivo è continuare su questa strada e far diventare il Burlo un punto di riferimento per la diagnosi e lo studio di queste condizioni genetiche rare. (L.Masè)