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Responsabile: dott.ssa Stella Bernardi
La prevalenza dell'obesità con le sue malattie associate ha raggiunto proporzioni epidemiche e la sua gestione è diventata una delle principali sfide per la salute pubblica. C'è un disperato bisogno di nuove terapie contro l'obesità.
Il ligando che induce l'apoptosi correlata al TNF (TRAIL) è una proteina solubile che induce l'apoptosi nelle cellule trasformate attraverso l'attivazione di specifici recettori. Nelle cellule non trasformate, tuttavia, le azioni di TRAIL sono meno definite. Studi recenti suggeriscono che il TRAIL può avere un ruolo importante nel trattamento dell'obesità e dei disturbi metabolici ad essa associati. I topi utilizzati per il TRAIL, alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD) mostrano un significativo aumento di peso rispetto ai topi di controllo (Di Bartolo, 2011). Coerentemente con questo risultato, abbiamo dimostrato che la somministrazione di TRAIL riduce significativamente l'aumento di grasso nei topi alimentati con HFD . In questo studio, il TRAIL ha aumentato significativamente l'ossidazione muscolare degli acidi grassi, migliorando la sensibilità all'insulina e riducendo i livelli di glucosio e insulina. Dato che il metabolismo alterato degli acidi grassi è coinvolto nello sviluppo dell'obesità, i nostri dati suggeriscono che il TRAIL riduca l'aumento di peso aumentando l'ossidazione degli acidi grassi. Restano tuttavia da definire i suoi meccanismi di azione. Il presente studio si propone di caratterizzare i meccanismi alla base degli effetti di TRAIL sul peso corporeo e sul metabolismo e di esaminare la relazione tra TRAIL e le condizioni che stimolano la perdita di peso e l'ossidazione dei lipidi, come l'ipertiroidismo e il trattamento con metformina.
Obiettivi specifici
Obiettivo 1: Determinare: (i) gli effetti di TRAIL sulla differenziazione e l'apoptosi degli adipociti, (ii) i target di TRAIL sulle cellule coinvolte nel metabolismo lipidico, quali adipociti, epatociti e miociti.
Obiettivo 2: Determinare la relazione tra TRAIL e gli ormoni tiroidei e se il TRAIL media e/o promuove gli effetti periferici degli ormoni tiroidei.
Obiettivo 3: Determinare la relazione tra TRAIL e metformina e se il TRAIL media e/o promuove gli effetti periferici della metformina.
L'ipotesi del nostro studio è che TRAIL prevenga l'aumento di grasso non solo inibendo la differenziazione degli adipociti, promuovendo l'apoptosi degli adipociti, ma anche promuovendo l'ossidazione degli acidi grassi. Il TRAIL è sovraregolato da ormoni e farmaci che inducono la perdita di peso e l'ossidazione degli acidi grassi e media/facilita parte dei loro effetti periferici.
Impatto e implicazioni traslazionali
Sulla base dei nostri risultati preliminari ci aspettiamo di chiarire se le azioni di TRAIL sul peso corporeo possono essere attribuite ai suoi effetti sulla differenziazione degli adipociti e/o sull'apoptosi. Inoltre, ci aspettiamo di capire in che modo TRAIL regola il metabolismo lipidico, mediando possibilmente gli effetti degli ormoni tiroidei/metformina. Questi risultati faranno luce sui meccanismi alla base degli effetti anti-adipogenici di TRAIL e apriranno nuove possibilità terapeutiche contro l'aumento di peso, l'obesità e le malattie associate.
Background and Significance
Prevalence of obesity with its associated diseases has reached epidemic proportions and its management has become a major public health challenge. New therapies against obesity are desperately needed.
TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a soluble protein that induces apoptosis in transformed cells through activation of specific death receptors. In non-transformed cells, however, the actions of TRAIL are less well characterized. Recent studies suggest that TRAIL may have an important role in the treatment of obesity and its associated metabolic disturbances. High-fat diet (HFD) fed TRAIL-knockout mice display significant weight gain as compared to control mice (Di Bartolo, 2011). Consistent with this, we have shown that TRAIL delivery significantly reduces fat gain in HFD fed mice (Bernardi, 2012). In this study, TRAIL significantly increased fatty acid muscular oxidation, improving insulin sensitivity and reducing the levels of
glucose and insulin. Given that altered fatty acid metabolism is involved in the development of obesity, our data suggests that TRAIL reduces weight gain by increasing fatty acid oxidation. Nevertheless, its mechanisms of action remain to be defined. The present application proposes to characterize the mechanisms underlying TRAIL effects on body weight and metabolism, and to study the relationship between TRAIL and conditions stimulating weight loss and lipid oxidation, such as hyperthyroidism and metformin treatment.
Specific aims
Aim 1: To determine: (i) TRAIL effects on adipocyte differentiation and apoptosis, (ii) TRAIL targets on cells involved in lipid metabolism, such as adipocytes, hepatocytes, and myocytes.
Aim 2: To determine the relationship between TRAIL and thyroid hormones and whether TRAIL mediates and/or promotes thyroid hormones peripheral effects.
Aim 3: To determine the relationship between TRAIL and metformin and whether TRAIL mediates and/or promotes metformin peripheral effects.
Hypothesis: TRAIL prevents fat gain not only by inhibiting adipocyte differentiation and promoting adipocyte apoptosis, but also by promoting fatty acid oxidation. TRAIL is upregulated by hormones and drugs that induce weight loss and fatty acid oxidation and it mediates/facilitates part of their peripheral effects.
Impact and Translational Implications
Based on our preliminary findings we expect to clarify whether TRAIL actions on body weight can be ascribed to its effects on adipocyte differentiation and/or apoptosis. Moreover, we expect to understand how TRAIL regulates lipid metabolism, whereby it possibly mediates thyroid hormones/metformin effects. These results will shed light on the mechanisms underlying TRAIL anti-adipogenic effects and open new therapeutic possibilities against weight gain, obesity, and its associated diseases.
