Angelman

Si tratta di una sindrome causata da una alterazione del gene UBE3A localizzato sul cromosoma 15 di origine materna, che si caratterizza per la presenza di severa disabilità intellettiva con compromissione del linguaggio, disturbi del movimento e dell’equilibrio (atassia, tremori agli arti) microcefalia e spesso epilessia.

È dovuta ad un’alterazione nell’espressione o nella funzione dell’allele UBE3A di origine materna localizzato nella regione 15q11.2-q13, che può verificarsi per diversi meccanismi: delezione di tale regione nel cromosoma materno (>70% dei casi), mutazione dell’allele materno (5-7%), disomia uniparentale paterna (2-3% dei casi), difetti del centro regolatore dell’imprinting (3-5% dei casi). Il gene UBE3A è soggetto ad imprinting genomico, il che significa che viene espresso in maniera differente a seconda che sia ereditato dal padre o dalla madre: la copia materna di questo gene è funzionale, mentre quella ereditata dal padre è inattiva o silenziata. In condizioni di normalità la copia funzionante trasmessa dalla madre impedisce il manifestarsi della sindrome.

La presenza di alterazioni del movimento, compromissione importante o totale assenza del linguaggio, e un fenotipo comportamentale peculiare (riso immotivato, carattere allegro e socievole, ipereccitabilità, ipermotricità, hand flapping, deficit di attenzione) è pressoché costante. Molto frequenti (presenti in oltre l’80% dei casi) sono anche la microcefalia assoluta o relativa che si rende evidente dopo i due anni di vita e la presenza di crisi epilettiche con un pattern elettroencefalografico caratteristico. Altre manifestazioni comuni sono rappresentare da tratti fenotipici peculiari (occipite piatto, protrusione della lingua, prognatismo, rima buccale ampia con denti piccoli e spaziati, frequente strabismo, ipopigmentazione di cute ed annessi, occhi chiari, scoliosi), alterazioni del ritmo sonno-veglia, disturbi dell’alimentazione, alterazioni del comportamento (tendenza a mettere in bocca gli oggetti, attrazione per l’acqua e per alcuni oggetti specifici, attività afinalistiche), della postura e della marcia (avambracci alzati, flessi e pronati, andatura a scatti o a base allargata con caviglie in posizione prona o valga).

La diagnosi è spesso ritardata e può essere sospettata nei bambini con ritardo nello sviluppo senza perdita di competenze acquisite che si rende evidente a partire dai 6-12 mesi, con storia prenatale e parametri auxologici alla nascita normali, neuroimaging negativo e profilo ematochimico e metabolico nella norma. Essa viene posta sulla base del test di metilazione del DNA. I difetti dell’imprinting e le mutazioni di UBE3A sono due categorie causali ad elevato rischio di ricorrenza (attorno al 50%), mentre tutte le altre categorie sono costituite da eventi de novo e quindi con rischio di ricorrenza trascurabile. Nel caso in cui il test di metilazione risulti alterato è quindi indicato l’approfondimento del meccanismo patogenetico alterato attraverso FISH (per evidenziare eventuali microdelezioni), studio della disomia uniparentale e ricerca di delezioni del centro dell’imprinting. Nel caso in cui risulti normale e vi sia un elevato indice di sospetto è opportuno eseguire il sequenziamento e la ricerca di delezioni o duplicazioni del gene UBE3A. Nel 10-15% circa dei casi tutti i test risultano negativi.

Il trattamento è multidisciplinare e prevede il ricorso a terapie di tipo fisioterapico, occupazionale e logopedico. Le crisi epilettiche esordiscono spesso nella prima infanzia e possono essere farmaco-resistenti, anche se tendono a migliorare nel corso della tarda infanzia ed adolescenza per ricomparire successivamente. L’esecuzione di un EEG dopo l’anno di vita è opportuna in tutti i bambini affetti da sindrome di Prader Willi. Le problematiche di tipo alimentare e l’eventuale presenza di reflusso gastroesofageo vanno indagate ed eventualmente trattate. Per quanto riguarda le alterazioni di competenza ortopedica può rendersi necessario l’utilizzo di un corsetto per la correzione della scoliosi e di tutori o interventi chirurgici di fissazione a carico delle caviglie che possono andare incontro a pronazione o sublussazione. Terapie di tipo farmacologico possono rendersi necessarie per controllare l’iperattività ed il deficit di attenzione o per alleviare i disturbi del sonno.