Patologie reumatiche in gravidanza - Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Sorz A, Santangelo N, Piccoli M, Bernardon M, Businelli C, Maso G.

S.S.D. Gravidanza a Rischio

I.R.C.C.S. Materno Infantile Burlo Garofolo- Trieste

DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia connettivale sistemica caratterizzata da fasi di attività e fasi di quiescenza. Colpisce circa 1 donna su 1000. L’età media alla diagnosi è 30 anni e circa il 6% delle pazienti ha altre malattie autoimmuni.
ASPETTI CLINICI
Il LES si caratterizza per un’eterogeneità di quadri clinici:
• Coinvolgimento articolare (90%) con artrite non erosiva, periferica che si presenta con dolorabilità e gonfiore
• Coinvolgimento cutaneo (80%): rash malare, fotosensibilità, lesioni vasculitiche, fenomeno di Raynaud e lupus discoide
• Sierositi (pleurite e pericardite)
• Coinvolgimento renale (glomerulonefrite)
• Coinvolgimento neurologico (psicosi, convulsioni, corea)
• Alterazioni ematologiche quali anemia emolitica, tromobocitopenia e leucopenia
PATOGENESI
L’eziopatogenesi del LES non è del tutto nota, probabilmente è causato da una predisposizione genetica sulla quale agiscono triggers ambientali quali la luce ultravioletta e alcune infezioni virali.
In seguito a ciò si verifica un’attivazione policlonale dei linfociti B e una disregolazione dei linfociti T con conseguente incapacità di rimuovere immunocomplessi, il cui deposito causa vasculite.
DIAGNOSI
L’American Rheumatic Association ha stabilito dei criteri clinici e laboratoristici per la diagnosi di LES, ma molti pazienti hanno delle forme lupus-like che non soddisfano a pieno questi criteri.
Criteri:
• Anemia normocromica normocitica, neutropenia e trombocitopenia 

• Aumento della VES con PCR nella norma, e riduzione di C3 e C4: tali parametri indicano malattia in fase attiva

• Positività anticorpi anti-nucleo (ANA) nel 96% dei pazienti con LES 

• Positività anticorpi anti double-stranded DNA (dsDNA) nel 78% dei casi. La presenza di questi anticorpi si associa più frequentemente a glomerulonefrite. 

• Positività per altri ENAs: anti-Ro e/o anti-La (30%), aPLs (40%), anti-cardiolipina (aCLs), lupus anticoagulant (LAC)

QUAL È L’EFFETTO DELLA GRAVIDANZA SUL LES?
La gravidanza aumenta il rischio di riacutizzazione dal 40% al 60%, in particolare nel puerperio; il rischio che ciò accada è maggiore in caso di malattia attiva nei sei mesi precedenti il concepimento.
L’uso preventivo di steroidi o l’incremento della dose del trattamento in atto non previene l’insorgenza di una nuova crisi, la cui incidenza sembra essere meno frequente nelle donne che continuano la terapia con idrossiclorochina, intrapresa prima della gravidanza.
Le riacutizzazioni si manifestano generalmente con coinvolgimento cutaneo ed articolare e talvolta sono difficili da diagnosticare in quanto molti aspetti come la caduta dei capelli, l’edema, l’eritema palmare e facciale, l’astenia, l’anemia, l’aumento della VES e il dolore muscolo-scheletrico possono essere presenti anche nella gravidanza fisiologica.
Il rischio di riacutizzazione di lupus renale è del 30%, con un rischio del 20% di peggioramento permanente della funzionalità renale nel post-partum e un rischio del 2% di insufficienza renale terminale entro il primo anno dal parto; tale rischio è direttamente correlato ai valori basali di creatinina sierica e alla funzionalità renale al momento del concepimento. In caso di nefrite lupica, infatti, si consiglia alla donna di attendere almeno 6 mesi dopo la remissione prima di cercare una gravidanza.

QUAL È L’EFFETTO DEL LES SULLA GRAVIDANZA?
Alcune complicanze della gravidanza sono più frequenti nelle donne con LES tra queste: ipertensione, pre-eclampsia, parto pretermine, restrizione di crescita fetale, aborto spontaneo, taglio cesareo d’emergenza, emorragia post-partum e tromboembolismo, in particolare in presenza di sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
L’esito è particolarmente influenzato dal coinvolgimento renale. In caso di lupus renale, anche in fase quiescente si ha un aumento rischio di aborto/morte endouterina, pre-eclampsia (16%-30%), restrizione della crescita fetale (10-30%) e parto pretermine (15-50%). Tali rischi sono maggiore in caso di ipertensione o proteinuria pre-esistenti o alterata funzionalità renale.
Per le donne con creatinina sierica pre-gravidica tra 125 e 180 micromol/L (1.42-2.05 mg/dl) il rischio di parto pretermine (prima delle 37 settimane gestazionali compiute) è del 60%, il rischio di pre-eclampsia è del 40%, di restrizione di crescita fetale 40% e di morte perinatale è del 5%.
LUPUS NEONATALE
Forma di malattia autoimmune passiva che si ha in alcuni bambini nati da madri con anticorpi anti-Ro (90%) o anti-La (50-70%) che oltrepassano la placenta. Le manifestazioni principali sono cutanee (5% dei neonati) o cardiache, ma possono essere presenti anche manifestazioni ematologiche o anomalie epatiche. Il neonato sviluppa lesioni cutanee simili a quelle dell’adulto che compaiono dopo l’esposizione alla luce solare o dopo fototerapia per trattamento dell’ittero. Il rash scompare spontaneamente in 4-6 mesi, suggerendo un meccanismo diretto anticorpo-mediato. Ipopigmentazione o teleangectasie possono persistere fino a 2 anni, ma esiti cicatriziali sono rari.
Non c’è correlazione tra la severità della malattia materna e l’insorgenza di lupus neonatale che si manifesta generalmente entro le prime due settimane di vita.
BLOCCO ATRIO-VENTRICOLARE COMPLETO CONGENITO
È la complicanza più grave nel neonato, che avviene in circa il 2% dei bambini nati da primigravide con anticorpi anti-Ro. Il rischio aumenta al 16%-18% nella gravidanza successiva, o al 10-15% se il figlio precedente ha una forma cutanea di lupus neonatale. Ci sono evidenze che il rischio di blocco atrioventricolare (BAV) è ridotto nelle madri che assumono idrossiclorochina.
A differenza della forma cutanea, il blocco atrio-ventricolare compare in utero, è permanente e può essere fatale (mortalità del 15-20%). Il blocco atrioventricolare non è generalmente riscontrato fino alle 18-28 settimane. Il primo segno clinico di BAV è la bradicardia fetale. La patogenesi coinvolge un fenomeno di infiammazione e fibrosi del sistema di conduzione stimolato dagli anticorpi. La maggior parte dei soggetti che sopravvive a questo periodo ha un buon outcome, nonostante il 50-60% richieda l’impianto di un pacemaker già durante l’infanzia. Tutti questi individui dovrebbero avere un pacemaker posizionato nella prima adolescenza per evitare il rischio di morte improvvisa.

MANAGEMENT
È importante adottare un approccio multidisciplinare ed eseguire una valutazione pre-concezionale riguardo l’autoimmunità, lo stato di attività della malattia, funzionalità renale e cardiovascolare, per poter fornire alla donna counselling corretto in merito ai rischi materno-fetali.
Un punto fondamentale da sottolineare è che i rischi di complicenze materno e feto-neonatali sono significativamente ridotti in caso in caso di concepimento durante la fase di remissione di malattia
È indicata la profilassi con aspirina a basse dosi a partire dalla 12 settimana, per ridurre il rischio di preeclampsia.
Il lupus attivo costituisce un fattore di rischio intermedio per tromboembolismo e costituisce quindi un’indicazione a profilassi eparina a basso peso molecolare in epoca antenatale.

FOLLOW UP
• Valutazione iniziale dei dati clinici (inclusa la misurazione della pressione arteriosa) e laboratoristici di funzionalità d’organo, autoimmunità e attività di malattia;
• Controlli a intervalli regolari a seconda dello stato di malattia per monitorare lo stato di attività della malattia (funzionalità renale, anticorpi anti fosfolipidi, livelli del complemento);
• Curva da carico di glucosio precoce a 16-18 settimane, ripetuta a 24-28 settimane se negativa, per aumentato rischio di diabete gestazionale;
• Monitoraggio dell’accrescimento fetale e della flussimetria materno-fetale dalle 20-24 settimane;
• Nei pazienti con anticorpi anti-Ro/SSA e/o anti-La/SSB positivi, è raccomandata una maggiore sorveglianza per il blocco cardiaco congenito (ecocardiografia fetale).
Segni di riacutizzazione della malattia:
• Insorgenza di sintomi (artralgia, rash cutaneo)
• Aumento degli anticorpi anti-dsDNA
• Aumento dei globuli rossi nel sedimento urinario
• Riduzione di C3 e C4
In tal caso è indicato un management attivo e i corticosteroidi rappresentano il farmaco di scelta.
In caso di trattamento pre-concezionale con idrossiclorochina, questa dovrebbe essere continuata anche in corso di gravidanza in quanto la sua sospensione potrebbe determinare un rapido deterioramento clinico.
Diagnosi differenziale tra lupus renale attivo e pre-eclampsia
Aspetti comuni sono ipertensione arteriosa, proteinuria, trombocitopenia e coinvolgimento renale. Se a questi si associano iperuricemia, test di funzionalità epatica alterati e bassi valori del fattore di crescita placentare è più probabile che ci si trovi di fronte a una forma di pre-eclampsia. Le due condizioni possono tuttavia sovrapporsi.
L’unico modo per differenziare con certezza le due forme è la biopsia renale, che raramente viene eseguita in gravidanza. Prima delle 24 settimane gestazionali, in caso di confermata nefrite lupica, è possibile intraprendere un trattamento immunosoppressivo. Dopo le 24-28 settimane invece, in caso di rischio per la madre o per il feto, il parto è la scelta migliore in entrambe le situazioni portando ad una risoluzione della pre-eclampsia e permettendo di eseguire una biopsia renale ed eventuale terapia specifica, se indicata.

FARMACI
I farmaci utilizzati in gravidanza sono principalmente il prednisolone, l’azatioprina e l’idrossiclorochina che sono sicuri sia in gravidanza che durante l’allattamento, e possono essere continuati.
I farmaci di scelta in caso di nefrite lupica in gravidanza sono i glucocorticoidi, che però da soli possono non essere sufficienti nel controllare la riacutizzazione e sono gravati da effetti collaterali nel’utilizzo a lungo termine (aumentato rischio di basso peso alla nascita, parto pretermine).
A tal proposito sono stati svolti alcuni studi sull’utilizzo del tacrolimo in alternativa agli steroidi nel trattamento o prevenzione della nefrite lupica con risultati inizialmente positivi.
L'azatioprina è considerata relativamente sicura in gravidanza a dosi non superiori a 2 mg/kg/giorno.
I dati riguardanti l'uso di farmaci biologici come, il rituximab o il belimumab, durante la gravidanza sono limitati. Sono stati segnalati casi di linfocitopenia delle cellule B che possono durare fino a sei mesi nei bambini esposti a rituximab. Pertanto, l'uso di questi agenti durante la gravidanza non sarebbe indicato.
MofetilMicofenolato (MMF), è il farmaco utilizzato in caso di nefrite lupica pre-concezionale, può essere teratogeno causando microtia, atresia del condotto uditivo esterno, schisi labiopalatina, malformazioni cardiovascolari e ipoplasia delle dita. Il MMF dovrebbe essere sospeso almeno 6 mesi prima del concepimento e sostituito con azatioprina.

Riferimenti bibliografici

• Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2017;76:476–485.
• Bermas BL, Smith NA. Pregnancy in women with systemic lupus erythematosus. Literature review current through: Feb 2018. UpToDate.