Un singolo gene può fare la differenza tra una cura che salva la vita e una tossicità devastante. È quello che ha scoperto il Prof. Jun Yang Direttore di Scienze Farmaceutiche del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis (USA), uno dei pionieri della farmacogenomica, in particolare quella applicata all’oncologia pediatrica.Ha firmato più di 220 articoli scientifici con 19.000 citazioni.
Il suo gruppo di ricerca ha identificato varianti genetiche in un gene chiamato NUDT15, che rende alcuni pazienti estremamente sensibili alle tiopurine — farmaci utilizzati da oltre settant’anni contro la leucemia.
La scoperta ha cambiato la pratica clinica. Oggi NUDT15 è incluso nei test genetici raccomandati da linee guida internazionali, dalle agenzie regolatorie come FDA ed EMA, e ogni bambino che inizia un trattamento con tiopurine può essere testato prima per predire il suo grado di tossicità.
Questa è la farmacogenomica: la possibilità di usare le informazioni genetiche di ciascun individuo per scegliere il farmaco giusto, alla dose giusta. Un obiettivo sempre più concreto, che guarda avanti: verso un futuro in cui ogni bambino venga sequenziato alla nascita, una volta sola, per usare quei dati per tutta la vita. Ma anche verso una ricerca più equa, che includa tutte le popolazioni del mondo.
Intervista a cura della Direzione Scientifica - Direttore Scientifico Prof. Massimo Zeviani grazie al supporto della dott.ssa Lorenza Masè. Si ringrazia per le foto la dott.ssa Denise Zerjal.
Professor Yang, che cos’è la farmacogenomica e perché è così importante nei pazienti oncologici?
«I farmaci oncologici sono tra i più difficili da gestire. In farmacologia usiamo il termine indice terapeutico, che descrive il margine — spesso molto ristretto — tra una dose efficace e una tossica. Per molti chemioterapici questa finestra è estremamente stretta. Puoi uccidere le cellule tumorali, ma se esageri, rischi anche di danneggiare molte cellule sane. La sfida è trovare il giusto equilibrio. Ed è qui che le differenze genetiche individuali diventano fondamentali.»
E nei bambini, perché questa attenzione alla risposta individuale è ancora più cruciale?
«Perché i bambini stanno ancora crescendo, e una tossicità grave in tenera età può lasciare segni per tutta la vita. È molto diverso rispetto a un paziente adulto, magari di 70 anni: anche se ha effetti collaterali, ci sono probabilità più basse che debba conviverci per decenni. Un bambino di due anni con la leucemia ha davanti potenzialmente settant’anni di vita o più. Per questo è essenziale gestire la tossicità con grande attenzione e trovare il giusto compromesso tra efficacia e tolleranza. È il motivo per cui investiamo tanto nello studio della farmacogenomica. Anche se lavoriamo in ambito pediatrico, i principi che impariamo valgono anche per gli adulti.»
Lei ha scoperto il ruolo di una variante genetica, NUDT15, che cambia profondamente la risposta dei bambini alle tiopurine. Come siete arrivati a questa scoperta — e che cosa ha cambiato nella pratica clinica?
«Le tiopurine sono farmaci che abbiamo usato per quasi 70 anni per curare la leucemia nei bambini. All’inizio le abbiamo testate negli Stati Uniti e in Europa, e lì si è definita una dose considerata tollerabile. Ma quando abbiamo cominciato a usarle anche in Asia, è successo qualcosa di inaspettato: i bambini di origine asiatica — giapponese, cinese, coreana — tolleravano solo la metà della dose usata nei bambini di ascendenza europea. All’inizio qualcuno ha pensato che fosse un fattore ambientale, come la dieta. Ma poi, con le nuove tecnologie genomiche, abbiamo scoperto che c’era una causa genetica. Abbiamo identificato una variante del gene NUDT15 che modifica il modo in cui il corpo metabolizza le tiopurine. I bambini che hanno questa variante sono molto più sensibili alla tossicità. E non è un caso raro: in molte popolazioni asiatiche riguarda circa il 25% dei bambini.»
Come ha cambiato la pratica clinica la scoperta di NUDT15?
«Oggi, prima di somministrare tiopurine, facciamo un test genetico per verificare la presenza di varianti nel gene NUDT15. Se il paziente ha la mutazione, riduciamo la dose — a volte del 50%, a volte anche del 90%.
Questo approccio personalizzato ci permette di evitare gravi effetti collaterali e garantire terapie più sicure ed efficaci. In passato tutti ricevevano la stessa dose standard, e molti andavano incontro a tossicità importanti. Oggi, invece, partiamo dal tuo DNA per decidere qual è la dose giusta per te.»
Quanto tempo è passato tra la scoperta e il cambiamento nelle linee guida?
«Abbiamo fatto la scoperta nel 2015 nei bambini con leucemia e, in soli quattro anni, sia la FDA negli Stati Uniti che l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) hanno aggiornato le linee guida per raccomandare il test genetico per NUDT15. È stato un arco di tempo straordinariamente rapido, soprattutto se si considera che, di solito, possono volerci anche dieci anni o più per passare da una scoperta scientifica all’applicazione concreta nella pratica medica.
In questo caso, la forza dei dati era così chiara — e il bisogno clinico così urgente — che il cambiamento è arrivato molto velocemente. Oggi il test è raccomandato a livello internazionale. È un esempio concreto di come la farmacogenomica possa avere un impatto reale sulla vita dei pazienti.»
Questa scoperta parla anche di inclusione nella ricerca, vero?
«Sì, assolutamente. Quando ero postdoc al St. Jude, gran parte degli studi sulla farmacogenomica — in particolare sul gene TPMT — si basava su popolazioni di ascendenza europea. Ma è solo quando abbiamo iniziato a includere anche bambini di origine asiatica e ispanica che il legame tra la variante di NUDT15 e la tossicità del farmaco ha cominciato a emergere. Senza quella diversità, forse non l’avremmo mai trovata.
La genetica umana è incredibilmente varia — non solo tra continenti, ma anche all’interno della stessa Europa. Abbiamo progetti di ricerca attivi in molte popolazioni dell’Est: Polonia, Croazia, Slovenia. Se vogliamo davvero personalizzare la medicina, dobbiamo capire la genetica a livello globale.
La diversità nella ricerca è una questione di accuratezza scientifica. E, alla fine, di cure migliori per tutti.»
Finora abbiamo parlato di genetica, ma non sempre il DNA basta. È qui che entra in gioco un altro approccio: il pharmacotyping. Di cosa si tratta, e in cosa si differenzia dalla farmacogenomica?
«La medicina di precisione è oggi un tema centrale, soprattutto in oncologia. Un approccio molto diffuso consiste nel sequenziare il tumore del paziente per cercare mutazioni genetiche. Se troviamo una mutazione “aggredibile” — cioè per cui esiste un farmaco mirato — possiamo usarla per guidare la terapia. Ma più del 50% dei pazienti oncologici non ha mutazioni per cui esistano farmaci specifici. In questi casi, il sequenziamento da solo non basta.
Ed è qui che entra in gioco il pharmacotyping, una forma di medicina di precisione funzionale. Invece di basarci solo sui dati genetici, preleviamo direttamente le cellule tumorali dal paziente — idealmente in tempo reale — e le esponiamo a un pannello di farmaci in laboratorio per vedere a quali sono sensibili e a quali resistenti.
Se rispondono bene in laboratorio, è probabile che il farmaco funzioni anche nel paziente. Se sono resistenti, somministrarlo causerebbe solo tossicità senza beneficio. Il pharmacotyping ci aiuta a personalizzare la terapia anche quando la genomica non basta.»
Guardando avanti, qual è il futuro della farmacogenomica per i bambini?
«Oggi la farmacogenomica è spesso usata in modo reattivo: aspettiamo che un bambino abbia una reazione avversa a un farmaco, e solo allora analizziamo il suo DNA per capire cosa sia andato storto. È un approccio utile, ma non sufficiente.
Il futuro è la farmacogenomica preventiva e anticipatoria: testare i bambini per le principali varianti genetiche prima ancora di iniziare una terapia, così da poter scegliere fin da subito il farmaco più sicuro ed efficace.
Ancora meglio, possiamo immaginare un futuro in cui ogni bambino venga sequenziato una sola volta alla nascita, e quei dati vengano conservati in modo sicuro. Sarebbero poi riutilizzati per tutta la vita: per scegliere i farmaci, fare diagnosi precoci, o supportare la pianificazione familiare. È un investimento unico, ma con un valore che dura tutta la vita.»
Lei parla spesso dell’importanza di condividere i dati in modo aperto. Qual è il ruolo degli open data nella farmacogenomica e, più in generale, nella scienza?
«Al St. Jude crediamo profondamente nella scienza aperta. Ogni paziente che curiamo riceve gratuitamente il sequenziamento completo — sia del tumore che delle cellule sane. E, con il consenso informato e adeguati controlli di qualità, rendiamo pubblici quei dati, perché possano essere utilizzati da ricercatori di tutto il mondo.
La scienza va più veloce quando i dati sono accessibili. Non basta avere un grande dataset se lo usa solo un laboratorio. Servono tante menti diverse, in tanti luoghi diversi, che lo analizzino, lo mettano in discussione, lo facciano evolvere. È così che nascono le vere scoperte.
I big data sono potenti, ma da soli non bastano. Serve il contributo umano, collettivo. E serve condividerli in modo responsabile, trasparente e globale.»
Il gruppo di ricerca del Burlo Garofolo guidato dal Prof. Gabriele Stocco, specialista in Farmacologia e Tossicologia Clinica e Professore Associato di Farmacologia dell'Università di Trieste, collabora attivamente con il gruppo del Prof. Jun Yang del ilSt. Jude Children’s Research Hospital.
“Abbiamo recentemente pubblicato – aggiunge il Prof. Stocco – uno studio in cui dimostriamo che misurare il metabolismo delle tiopurine direttamente all’interno del DNA, a livello cellulare, può offrire informazioni preziose, complementari rispetto ai dati che otteniamo abitualmente dal sangue.
Un altro ambito di collaborazione con il gruppo di Yang riguarda il sequenziamento a singola cellula, una tecnologia in cui il St. Jude ha un'esperienza consolidata, e che stiamo iniziando a utilizzare anche al Burlo. In particolare, la stiamo applicando allo studio della tossicità farmacologica a livello cellulare, ad esempio nelle cellule pancreatiche.»
