Il fattore di rischio genetico per lo sviluppo della malattia celiaca è rappresentato da due geni specifici: HLA-DQ2/DQ8. La loro presenza è condizione necessaria, ma non sufficiente per lo sviluppo della più importante forma di intolleranza al glutine. Perché, infatti, non tutti i soggetti predisposti geneticamente sviluppano la malattia? Il motivo sembra essere legato a una disregolazione genica: le cellule epiteliali dell’intestino dei celiaci presentano continuamente proteine sulla loro superficie. Queste vanno a stimolare una risposta immunitaria che poi si concretizza in un attacco alla mucosa intestinale, tipica dei celiaci. La risposta arriva dai ricercatori della Clinica Pediatrica e del Laboratorio di Genetica Medica del Burlo Garofolo di Trieste.
«Abbiamo analizzato le biopsie intestinali di 161 soggetti tra celiaci e non celiaci – spiega il professor Pio d’Adamo, dirigente biologo del laboratorio di Genetica Medica –, controllando lo stato di metilazione di tutti i geni, ovvero il loro grado di espressione. Abbiamo compreso esserci una disregolazione genica che porta alcune proteine a essere presentate in maniera aumentata rispetto al normale sulla superficie cellulare. Così facendo viene continuamente stimolata una risposta di tipo immunitario che si concretizza in un attacco, tipico dei celiaci, alla mucosa intestinale con conseguente diarrea, gonfiore addominale, meteorismo e crampi addominali. Il motivo per cui questo meccanismo si innesca, non è ancora stato chiarito. Potrebbe trattarsi di un'infezione avvenuta in età pediatrica a scatenare questa iper attivazione dei complessi che presentano le proteine sulla superficie cellulare. L’alterata regolazione del Dna avviene tramite la metilazione di alcune zone, processo reversibile, ma molto robusto: una volta avvenuto può durare anche per tutta la vita».
Con questa ricerca è stato scoperto un meccanismo tipico del celiaco, non connesso all'infiammazione intestinale. Nessun soggetto di controllo non celiaco, infatti, ha mostrato questa iper attivazione, nonostante potesse avere uno stato infiammatorio.
«Grazie a questo studio – prosegue il professor d’Adamo – abbiamo ottenuto una fotografia dello stato di regolazione genica del genoma di tutti i campioni. Abbiamo scoperto che lo stato di metilazione di alcuni geni è diverso tra soggetti celiaci e non celiaci. Inoltre, abbiamo potuto constatare che i celiaci non sono tutti uguali: alcuni hanno una disregolazione più generalizzata di altri. Finora, tutti gli studi in cui venivano ricercate le differenze tra soggetti sani e malati, i celiaci erano considerati come un’entità unica, motivo per cui non hanno portato a nessun risultato significativo».
«A partire dalle cellule intestinali ottenute dalle biopsie – spiega Pio d’Adamo –, abbiamo iniziato a produrre organoidi intestinali, modelli che ci permetteranno di effettuare studi funzionali sul meccanismo individuato. Inoltre, speriamo di rispondere ad altre importanti domande come ad esempio quali siano le differenze tra celiaci con disregolazione più generalizzata rispetto a quelli con disregolazione limitata. A livello clinico, i celiaci con disregolazione più importante potrebbero essere più suscettibili allo sviluppo di neoplasie intestinali rispetto agli altri.».
Per essere certi che il meccanismo individuato interessi tutti i celiaci a prescindere dallo stato infiammatorio dell’intestino, sarebbe importante analizzare campioni intestinali di pazienti che, ormai da molti anni, seguono una dieta senza glutine. «Stiamo allargando il numero dei nostri collaboratori così da ottenere numerosi campioni provenienti da biopsie in cui lo stato infiammatorio non sia più presente», conclude il professor d’Adamo. «In questo modo sarà possibile accertare la presenza dell’alterazione costitutiva dell'espressione dei geni in questione, responsabile del fatto che, una volta ingerito glutine, si verificherà nuovamente l’infiammazione intestinale».