-
Responsabile: dott.ssa Michela Faleschini
Responsabile scientifico: Dott.ssa Michela Faleschini
Periodo: 2024–2028
Finanziamento: Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro – My First AIRC Grant (MFAG 2024)
Budget totale: € 411.098,75
Background e obiettivi
L’anemia di Fanconi è una rara malattia genetica caratterizzata da instabilità cromosomica, insufficienza progressiva del midollo osseo e un elevato rischio di sviluppare tumori sia ematologici sia solidi. Sebbene i progressi nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche abbiano migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti, oggi le neoplasie rappresentano una delle principali cause di mortalità nella popolazione adulta affetta da questa patologia.
La malattia è causata da alterazioni in geni coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA. Nell’80% dei casi sono interessati geni della famiglia FANCA e circa il 20% delle mutazioni identificate altera il processo di splicing, il meccanismo cellulare che permette di produrre correttamente le proteine.
Il progetto nasce con l’obiettivo di sviluppare una strategia terapeutica innovativa basata sugli oligonucleotidi antisenso (ASO), piccole molecole in grado di correggere errori di splicing e ripristinare la produzione della proteina funzionale. L’ambizione è offrire ai pazienti una terapia farmacologica capace non solo di contrastare l’insufficienza midollare, ma anche di ridurre il rischio di sviluppare tumori associati alla malattia.
Attività principali
1. Validazione della terapia ASO su cellule derivate dai pazienti
Il progetto prevede la valutazione dell’efficacia degli oligonucleotidi antisenso in linee cellulari ottenute da pazienti affetti da anemia di Fanconi.
Le attività comprendono:
- correzione delle alterazioni di splicing causate da specifiche mutazioni del gene FANCA;
- verifica del ripristino della corretta espressione genica;
- valutazione del recupero della funzionalità dei meccanismi di riparazione del DNA;
- studio della risposta cellulare a farmaci che causano danni al DNA.
2. Sviluppo di sistemi di veicolazione della terapia
Per consentire un futuro utilizzo clinico, gli ASO verranno incorporati in nanoparticelle lipidiche (Lipid Nanoparticles, LNP), una tecnologia già utilizzata in diversi approcci terapeutici innovativi.
Le attività comprendono:
- sviluppo e ottimizzazione delle formulazioni ASO-LNP;
- valutazione dell’efficacia di rilascio nelle cellule bersaglio;
- studi di sicurezza e tossicità in vitro e in vivo;
- definizione delle condizioni ottimali di somministrazione.
3. Sviluppo di modelli sperimentali innovativi
Il progetto prevede la realizzazione di un modello murino reporter capace di monitorare in tempo reale l’attività terapeutica degli ASO.
Questo consentirà di:
valutare la distribuzione della terapia nei diversi tessuti;
misurare l’efficacia della correzione dello splicing in vivo;
identificare gli organi maggiormente raggiunti dal trattamento;
accelerare lo sviluppo di future applicazioni cliniche.
4. Estensione dell’approccio ad altre mutazioni
Una volta validata la strategia terapeutica su una mutazione pilota, il progetto prevede l’applicazione dello stesso approccio ad altre mutazioni di splicing responsabili dell’anemia di Fanconi.
L’obiettivo è sviluppare una piattaforma terapeutica personalizzata applicabile a diversi sottogruppi di pazienti.
Impatto atteso
Il progetto punta a sviluppare la prima strategia farmacologica mirata per correggere specifiche mutazioni genetiche responsabili dell’anemia di Fanconi.
Se efficace, questo approccio potrebbe:
- ritardare o prevenire l’insorgenza dell’insufficienza midollare;
- ridurre il ricorso al trapianto di cellule staminali ematopoietiche;
- diminuire il rischio di sviluppo di tumori associati alla malattia;
- migliorare aspettativa e qualità di vita dei pazienti;
- aprire nuove prospettive terapeutiche per altre malattie genetiche causate da difetti di splicing.
- Il progetto rappresenta inoltre un importante esempio di medicina di precisione, in cui la terapia viene sviluppata per correggere specifiche alterazioni genetiche alla base della malattia.
Partner
- IRCCS Materno Infantile Burlo Garofolo (coordinatore)
- Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro
- IRCCS Istituto Giannina Gaslini (Genova)
- Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”
- Rete AIEOP – Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica
- Collaborazioni nazionali e internazionali dedicate allo studio dell’anemia di Fanconi
Scientific Coordinator: Dr Michela Faleschini
Project Duration: 2024–2028
Funding: AIRC Foundation for Cancer Research – My First AIRC Grant (MFAG 2024)
Total Budget: €411,098.75
Background and Objectives
Fanconi anemia (FA) is a rare inherited disorder characterized by chromosomal instability, progressive bone marrow failure, and a markedly increased risk of developing both hematological and solid tumors. Although advances in hematopoietic stem cell transplantation have significantly improved patient survival, cancer has become one of the leading causes of death among adults living with FA.
The disease is caused by mutations in genes involved in DNA repair pathways. Approximately 80% of patients carry mutations in the FANCA gene, and nearly 20% of these mutations affect RNA splicing, the cellular process required for the correct production of proteins.
This project aims to develop an innovative therapeutic strategy based on antisense oligonucleotides (ASOs), small synthetic molecules capable of correcting splicing defects and restoring the production of functional proteins. The ultimate goal is to provide patients with a pharmacological treatment able not only to prevent bone marrow failure but also to reduce the risk of cancer development associated with the disease.
Main Activities
1. Validation of ASO Therapy in Patient-Derived Cells
The project will assess the efficacy of antisense oligonucleotides in cellular models derived from patients with Fanconi anemia.
Activities include:
- correction of splicing defects caused by specific FANCA mutations;
- evaluation of the restoration of normal gene expression;
- assessment of DNA repair pathway recovery;
- analysis of cellular responses to DNA-damaging agents.
2. Development of Therapeutic Delivery Systems
To support future clinical application, ASOs will be incorporated into lipid nanoparticles (LNPs), an advanced delivery technology already employed in several innovative therapeutic platforms.
Activities include:
- development and optimization of ASO-LNP formulations;
- evaluation of delivery efficiency in target cells;
- in vitro and in vivo safety and toxicity studies;
- identification of optimal administration conditions.
3. Development of Innovative Experimental Models
The project includes the generation of a novel reporter mouse model capable of monitoring ASO therapeutic activity in vivo.
This model will allow researchers to:
- evaluate the biodistribution of the therapy across different tissues;
- measure the effectiveness of splicing correction in vivo;
- identify target organs reached by the treatment;
- accelerate the development of future clinical applications.
4. Extension of the Approach to Additional Mutations
Once validated on a pilot mutation, the ASO-based strategy will be expanded to other splicing mutations responsible for Fanconi anemia.
The long-term objective is to establish a personalized therapeutic platform applicable to different groups of patients carrying distinct disease-causing mutations.
Expected Impact
The project aims to develop the first targeted pharmacological strategy for correcting specific genetic defects responsible for Fanconi anemia.
If successful, this approach could:
- delay or prevent the onset of bone marrow failure;
- reduce the need for hematopoietic stem cell transplantation;
- decrease the risk of cancer development associated with the disease;
- improve both life expectancy and quality of life for patients;
- pave the way for similar therapeutic approaches in other genetic disorders caused by splicing defects.
More broadly, the project represents an important example of precision medicine, in which treatments are specifically designed to correct the molecular mechanisms underlying a disease.
- Partners
- IRCCS Maternal and Child Health Institute Burlo Garofolo (Project Coordinator)
- AIRC Foundation for Cancer Research
- IRCCS Giannina Gaslini Institute (Genoa, Italy)
- University of Bari “Aldo Moro” (Italy)
- AIEOP Network – Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology
- National and international collaborators involved in Fanconi anemia research.
