Dottoressa Bonati, state conducendo un trial clinico sulla sindrome di White-Sutton. Di cosa si tratta esattamente?
Nello specifico si tratta di uno “Studio multicentrico di riposizionamento del farmaco in una serie di pazienti affetti dalla sindrome di White-Sutton (Disordini del Neurosviluppo correlati al gene POGZ valutati prima e durante la somministrazione del Perampanel per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco nel migliorarne i sintomi comportamentali e la qualità della vita” per il quale ad aprile scorso abbiamo arruolato il primo paziente che da giugno ha iniziato la terapia con il farmaco.
Cos’è esattamente la sindrome di White-Sutton e quali effetti ha sui pazienti?
I pazienti affetti dalla sindrome di White-Sutton, dal nome degli autori –Janson White e V. Reid Sutton– che la hanno per la prima volta descritta nel Texas Chidren’s Hospital a Houston, possono manifestare ritardo nello sviluppo psicomotorio, disabilità intellettiva di entità variabile da lieve a moderata/severa, disordini del comportamento incluso l’autismo/tratti autistici, e dismorfismi del volto. Si possono poi associare tutta una serie di sintomi/segni, in quanto qualsiasi organo/apparato può esserne coinvolto dal punto di vista strutturale e/o funzionale: malformazioni cerebrali, epilessia, ipovisione, ipoacusia, anomalie del tratto gastro-intestinale e del tratto genito-urinario. Proprio per l’ampia variabilità delle manifestazioni cliniche, ci si può riferire alla condizione facendo riferimento al nome del gene responsabile: ‘POGZ-related disorder’.
La malattia è causata da mutazioni mono-alleliche (una sola delle due copie del gene porta il difetto genetico) nella maggior parte dei casi a insorgenza de novo (cioè non presente nel Dna dei genitori) nel soggetto affetto, che causano una perdita di funzione della proteina relativa.
Perché è così importante il gene POGZ?
Perché POGZ codifica per una proteina che si lega al Dna regolandone la struttura (più o meno compattata) e quindi la trascrizione di altri geni, rivestendo pertanto un ruolo importante nelle sinapsi neuronali e nello sviluppo degli assoni. La proteina svolge inoltre un ruolo nella progressione della divisione cellulare, che è fondamentale per lo sviluppo della corteccia cerebrale.
Da quanto tempo è noto il ruolo così rilevante di questo gene nella sindrome di White-Sutton?
Il gene in questione è stato di fatto identificato prima (2012) della definizione della sindrome di White-Sutton, che è del 2016, nei primi studi di sequenziamento massivo del Dna (esoma) di ampi campioni di soggetti affetti da un disordine nello spettro dell’autismo, secondo il modello ‘Genotype first approach’. Questo suggerisce che l’approccio diagnostico molecolare migliore per non ‘perdere’ pazienti con mutazioni nel gene POGZ è quello del sequenziamento massivo del Dna (esoma) nei soggetti che presentano un disordine del neurosviluppo.
Quante sono le persone affette dalla sindrome di White-Sutton?
Questa sindrome è una condizione rara: in letteratura sono stati descritti un centinaio di pazienti. In Italia, a nostra conoscenza, ce ne sono 15, non tutti descritti. Per questo motivo lo studio deve essere multicentrico e prevedere l’arruolamento di pazienti anche della comunità europea, in uno sforzo scientifico internazionale.
Come è nata l’idea di un trial concentrato su uno specifico farmaco?
L’idea di somministrare il Perampanel, una molecola che funziona come modulatore allosterico negativo dei recettori Ampa (canali che attraversano la membrana cellulare dei neuroni post-sinaptici a cui si lega il glutammato, importante per la trasmissione sinaptica eccitatoria rapida del sistema nervoso centrale), ai pazienti colpiti dalla sindrome è conseguente alla dimostrazione che minime dosi del farmaco erano in grado di neutralizzare i sintomi tipici dell’autismo nel topo modificato per avere nel suo Dna una copia mutata del gene POGZ. Il modello murino di sindrome di White-Sutton mostra un livello di attivazione anomalo dei neuroni eccitatori, ritenuto essere la causa delle anomalie nel comportamento (autismo) e della compromissione nello sviluppo neuronale.
L’evidenza che il Perampanel migliori il comportamento c’è anche nel genere umano, come si legge in alcuni studi per dimostrare l’efficacia del farmaco nell’epilessia in cui quest’ultima era in comorbidità con l’autismo, ma senza che i pazienti avessero una diagnosi eziopatogenetica del loro disordine del neurosviluppo, cioè non era noto il difetto genetico causativo.
Come funzionerà il clinical trial che state conducendo?
Si tratta di uno studio di fase II (il farmaco è già utilizzato nella pratica clinica per il trattamento delle epilessie farmacoresistenti) con un disegno molto semplice: ‘open-label’, prima-dopo a incremento di dose, sulla base della performance di ciascun paziente alla somministrazione di test neuropsicologici prima e durante l’assunzione del farmaco.
Quando di un farmaco già approvato viene proposta una nuova indicazione terapeutica, come in questo caso, si parla di ‘drug repositioning’ o ‘drug repurposing’. Questo tipo di approccio viene ritenuto valido in particolare per il trattamento delle malattie rare/orfane.
I partecipanti allo studio –bambini di età superiore ai 4 anni e giovani adulti– saranno valutati con una batteria di test neuropsicologici prima e durante la somministrazione del Perampanel: per i primi 6 mesi tutti i pazienti eleggibili allo studio in base ai criteri di inclusione/esclusione assumeranno il farmaco al dosaggio più basso della dose di mantenimento prevista per il trattamento dell’epilessia.
I pazienti che a 6 mesi dall’inizio dell’assunzione del farmaco avranno mostrato un miglioramento in base a criteri prestabiliti dallo studio continueranno con la stessa dose del farmaco per altri 6 mesi, per un totale di 12 mesi di trattamento.
Ai pazienti che a 6 mesi non avranno mostrato alcun miglioramento la dose del Perampanel sarà raddoppiata e continueranno il trattamento per altri 12 mesi, per un totale di 18.
Quali sono le parti più impegnative di questo clinical trial?
Il disegno dello studio è molto semplice, in quanto ogni paziente è confrontato con sé stesso prima e durante il trattamento. La parte più impegnativa è che viene valutato ogni aspetto cognitivo comportamentale, quindi per la buona riuscita dello studio è fondamentale la collaborazione dei pazienti e delle famiglie. Inoltre, sfruttando il ruolo del gene nel rimodellare la cromatina, stiamo cercando, con la collaborazione di altri ricercatori, di trovare un marker nel Dna che mostri una differenza prima e durante il trattamento.
Lo studio proposto è, dunque, un esempio di medicina di precisione: l’identificazione del difetto genetico e la conoscenza del bersaglio molecolare che potrebbe migliorare i sintomi dei pazienti dovrebbe spingere la comunità scientifica ad effettuare studi clinici di questo tipo.
Che risultati vi aspettate?
La dimostrazione dell’efficacia del Perampanel nel migliorare le prestazioni cognitive e il comportamento dei pazienti affetti da sindrome di White-Sutton potrebbe portare a sperimentare il farmaco in pazienti con mutazioni nei geni ‘partner’ di POGZ in altre malattie rare del neurosviluppo in cui vi è alterazione nella compattazione della cromatina come nella sindrome in questione.
La possibilità di un approccio terapeutico mirato nei pazienti White-Sutton, ci ha altresì spinto ad effettuare la ricerca di mutazioni nel gene POGZ nei pazienti che sono stati indirizzati alla valutazione genetica per un disordine del neurosviluppo.