X - Fragile | IRCCS materno infantile Burlo Garofolo

La sindrome dell’X fragile è una malattia genetica legata al cromosoma X caratterizzata dalla presenza di disabilità intellettiva da lieve a grave, caratteristiche fisiche tipiche variabilmente associate e anomalie comportamentali. Rappresenta la seconda forma più frequente di disabilità intellettiva ereditaria con una prevalenza di 1:4000 nel sesso maschile e 1:7000 nel sesso femminile.

La Sindrome dell’X fragile è causata dalla mutazione del gene FMR1 codificante per la proteina FMRP implicata nei processi neuronali che sottendono l’apprendimento e la memoria. Nel 99% dei casi è dovuta all’amplificazione di una tripletta nucleotidica CGG del gene FMR1. Le caratteristiche cliniche della sindrome dell’X fragile sono variabili in funzione del tipo di mutazione e nell’ambito dei due sessi.

Le caratteristiche cliniche della sindrome dell’X fragile sono variabili in funzione del tipo di mutazione e nell’ambito dei due sessi. L’ereditarietà è autosomica-X linked pertanto i maschi portatori della mutazione con perdita di funzione del gene FMR1 sono invariabilmente affetti mentre le femmine hanno generalmente un’espressione clinica più lieve della malattia. Caratteristica principale della sindrome è la disabilità intellettiva che si manifesta inizialmente con un ritardo nello sviluppo psicomotorio,successivamente il deficit intellettivo e le difficoltà nell’apprendimento rappresentano la manifestazione principale. Le principali difficoltà si hanno nell’ambito delle abilità matematiche, attentive, esecutve e visuospaziali e nella coordinazione visuo-motoria. Coesiste un ritardo del linguaggio con maggiore difficoltà nella funzione espressiva che nella comprensione verbale. Altre caratteristiche cliniche associate sono: caratteristiche fisiche tipiche (più evidenti con la crescita): macro-orchidismo,volto allungato con fronte e mandibola prominente, orecchie grandi e macrocrania relativa (circonferenza cranica > 50° percentile per età); anomalie comportamentali: condividono tratti tipici dell’ADHD (iperattività, inattenzione) del disturbo d’ansia (ossessione, perseverazione), e dello spettro autistico (sterotipie, evitamento dello sguardo, ansia sociale). Altre anomalie associate sono: anomalie cardiache (prolasso mitralico, dilatazione della radice dell’arco aortico), oculari (strabismo), osteo-articolari (iperlassitàligamentosa, ipotonia, piede piatto), gastroenterologiche (reflusso gastroesofageo). Le femmine portatrici della delezione completa del gene FMR1 nel 50% dei casi hanno un quoziente intellettivo normale. Il restante 50% dei casi presenta generalmente un’espressione clinica della sindrome più lieve.

Essendo un fenotipo lieve, la diagnosi clinica della sindrome dell’X fragile è difficile, specie nei bambini. Spesso si arriva alla diagnosi indagando su tutti i casi di ritardo mentale che non presentano una causa evidente. La diagnosi prenatale può essere eseguita tramite il metodo Southern blot sui villi coriali o sul liquido amniotico, oppure test basati sulla reazione a catena della polimerasi.

La gestione di questi pazienti è multidisciplinare. L’aspetto di maggiore importanza è rappresentato dal supporto psicologico- comportamentale. La sindrome dell’X fragile non si caratterizza per la presenza di malformazioni maggiori, pertanto le complicanze mediche sono di raro riscontro e se presenti vengono singolarmente trattate.

Altre patologie causate dalla mutazione del gene FMR1 sono la sindrome FXTAS (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome), e l’insufficienza ovarica primaria FMR1-correlata (POI). La Sindrome dell’X fragile si manifesta in individui con mutazione completa causante perdita di funzione del gene FMR1 dovuta ad una amplificazione della tripletta nucleotidica CGG (nel numero superiore a 200 ripetizioni). Gli alleli FMR1 sono classificati in base al numero di triplette CGG ripetute nell’esone 1 ed alla metilazione della regione ripetuta. Si distinguono tre situazioni: Alleli normali con 5-44 ripetizioni di CGG; alleli intermedi o borderline con 45-54 ripetizioni di CGG. Non causano la Sindrome dell’X fragile ma nel 14% dei casi sono instabili e possono espandersi provocando una pre-mutazione nella trasmissione madre-figlio; alleli premutati con 55-200 ripetizioni della tripletta CGG. La presenza della pre-mutazione è correlata alle sindromi FXTAS e POI. Le donne portatrici della pre-mutazione, non manifestanti la malattia, possono trasmettere ai figli la mutazione completa con perdita di funzione del gene. Infatti l’aumento del numero di triplette rende la regione ripetuta più instabile, soggetta quindi ad ulteriore espansione trinucleotidica; alleli mutati con >200 ripetizioni della tripletta CGG associati ad una metilazione aberrante del promotore del gene causano perdita di funzione del gene con assente produzione della proteina FMRP causando la Sindrome dell’X fragile negli individui affetti.