Le febbri periodiche sono un gruppo di malattie rare genetiche, caratterizzate dalla ricorrenza di episodi febbrili poco chiari, accompagnati da una varietà di altri sintomi infiammatori (come dolori addominali, articolari e eruzioni cutanee). Non esistono cure specifiche e definitive, ma la diagnosi genetica può aiutare a scegliere i trattamenti più adatti o a raggruppare i pazienti per lo studio di nuovi approcci terapeutici.

Negli ultimi decenni ci siamo  resi conto che alcuni bambini possono soffrire di episodi febbrili ricorrenti accompagnati da vari altri sintomi, senza  riuscire mai a identificarne una precisa causa. Si tratta delle cosiddette febbri periodiche. Questi episodi sono molto ripetitivi e prevedibili, non mostrano una chiara risposta agli antibiotici, non sembrano essere associati a infezioni batteriche o virali e guariscono spontaneamente entro alcuni giorni. Tra un episodio e l’altro, il bambino sta generalmente bene, ha una crescita normale e gli esami del sangue sono nella norma.

Non si tratta di una immunodeficienza, nel senso che non c’è una ridotta capacità di affrontare le comuni infezioni: i bambini con febbri periodiche non si ammalano più facilmente o in modo più grave delle comuni infezioni diffuse nella comunità dei loro coetanei. Non si tratta neanche di malattie reumatiche o auto-immuni, nel senso che nella maggior parte dei casi non c’è la tendenza a produrre danni progressivi. 

E’ probabile che le febbri periodiche che osserviamo oggi siano sempre esistite, ma che siano state nascoste in passato da altre febbri più gravi e più frequenti di natura infettiva. E’ tuttavia anche possibile che i grandi cambiamenti ambientali verificatisi nell’ultimo secolo abbiamo influito in parte sul modo di esprimersi di queste malattie. Infatti, tra le febbri periodiche ci sono malattie con una chiara definizione genetica, probabilmente poco influenzate dall’ambiente, ma anche malattie con una base genetica più sfumata, in cui fattori ambientali possono giocare un ruolo più importante. In generale, si ritiene che la maggior parte di queste malattie dipenda da un difetto nei meccanismi di controllo della reazione infiammatoria del sistema immune.

Tra le febbri periodiche, ritroviamo:

  • La sindrome delle tonsilliti febbrili ricorrenti, anche detta PFAPA (Periodic Fever Adenitis Pharyngitis Aphthae). Non ha una causa genetica nota ed è sicuramente la più frequente tra le febbri periodiche. Si risolve sempre con l’asportazione delle tonsille, ma ha di solito un andamento favorevole con guarigione spontanea prima della pubertà. In alcuni casi, però, la febbre periodica è diversa da quella della PFAPA, perché non si associa a tonsillite, o non guarisce dopo aver tolto le tonsille. In questi casi bisogna pensare ad altre particolari febbri periodiche, ciascuna con caratteristiche cliniche particolari che possono aiutare l’esperto a fare la diagnosi.
  • La febbre mediterranea familiare (FMF) si caratterizza per la breve durata della febbre e l’elevata intensità dei sintomi dolorosi all’addome, al torace o alle articolazioni.
  •  La sindrome periodica associata al recettore del TNF-alfa (TRAPS), si presenta di solito con episodi di lunga durata, accompagnati da dolori addominali e muscolari. E’ spesso presente anche un rigonfiamento intorno agli occhi (edema periorbitale).
  • La sindrome da Iper-IgD o difetto di mevalonato kinasi (HIDS/MKD) tende a presentarsi con un quadro più complesso e mutevole, che può talora condurre a confondere la malattia con altre malattie infiammatorie o infettive più frequenti. Gli episodi febbrili durano di solito poco meno di una settimana e si associano a diffuso ingrossamento dei linfonodi e talora del fegato e della milza, oltre che a sintomi intestinali, articolari e cutanei.
  • Le criopirinopatie (o CIAS1patie) e le sindromi infiammatorie legate a difetto di NLPR12 si presentano con episodi febbrili accompagnati ad eruzioni orticarioidi, talora scatenati dall’esposizione al freddo. Nel casi più gravi, i sintomi compaiono alla nascita e si associano anche ad un interessamento di altri organi e apparati, come  gli organi di senso, l’osso e la cartilagine.

Detto questo, è evidente che esistono alcuni sintomi condivisi in più malattie diverse e non è raro che un soggetto si presenti con elementi clinici compatibili con più diagnosi diverse. In questi casi, possono essere di aiuto le nuove tecnologie genetiche che permettono di analizzare contemporaneamente molti geni. 

E’ bene ricordare che le cause più frequenti di febbre ricorrente nel bambino dell’età dell’asilo sono le normali e usualmente innocue infezioni tipiche dell’ingresso in comunità, che sono anche la palestra di allenamento di un sistema immunitario ancora relativamente immaturo. Bisogna invece pensare ad una febbre periodica quando gli episodi sono sempre uguali e ripetitivi, quando non ci sono localizzazioni infettive ben definite (ad esempio otite, gastroenterite, cistite), ancor di più se gli episodi si presentano anche nei mesi estivi.

Presso l’IRCCS Burlo Garofolo è attivo un programma per la diagnosi genetica delle febbri periodiche che sfrutta la diagnostica genetica “di nuova generazione”, che permette la simultanea analisi di numerosi geni.

Negli ultimi 2 anni sono stati analizzati con questa metodologia 44 soggetti che soffrivano di febbri periodiche senza chiara diagnosi. Non sono stati inclusi nell’analisi i bambini con la tipica sindrome PFAPA. Sono stati invece considerati bambini che continuavano ad avere ricorrenza febbrile dopo aver tolto le tonsille o ancora in cui la febbre si associava a sintomi diversi, con coinvolgimento di più organi e apparati. Per mezzo dell’analisi genetica effettuata, è stata individuata una malattia genetica ben definita in 4 bambini su 44, mentre in altri 22 sono state identificate varianti genetiche alle quali non è ancora possibile attribuire un preciso ruolo patogenetico.

In alcuni bambini, la diagnosi genetica ha permesso di iniziare terapie sperimentali con farmaci biologici, che hanno permesso talora di cambiare drasticamente la loro qualità di vita.

Risultati dell'analisi su 5 geni

Diagnosi genetiche definite nei 4 casi positivi

  Diagnosi genetiche definite nei 4 casi positivi.

 

Utilità dell’analisi genetica a largo spettro perle febbri periodiche.

Lucia: una bambina con “troppe” polmoniti.

Lucia è una bambina di 7 anni che nella prima infanzia ha sofferto di episodi di febbre ricorrente, di solito  associati a tonsillite e a risoluzione spontanea nell’arco di 4-5 giorni. Viene fatta una diagnosi di PFAPA e, tenuto conto della persistenza del problema, all’età di 5 anni le vengono asportate le tonsille. Nei primi mesi successivi all’intervento, si assiste ad un miglioramento, ma non ad una scomparsa della ricorrenza febbrile. Oltre a ciò, si presentano alcuni episodi febbrili con caratteristiche diverse, associati a raffreddamento, tosse, marcata elevazione degli indici di infiammazioni (sia i granulociti neutrofili che la proteina C reattiva), attribuiti a possibile polmonite. Dato che questi episodi mostravano scarsa risposta trattamento con antibiotici, i medici ipotizzano che la piccola possa avere un’immunodeficienza e la inviano al nostro centro per eseguire gli accertamenti del caso. Un’ attenta rilettura della storia della bambina lascia supporre che gli episodi precedenti, interpretati a suo tempo come PFAPA e quelli più recenti, più simili ad infezioni respiratorie, rispecchiassero in realtà la presenza di una febbre periodica. Viene eseguita l’analisi genetica dei 5 geni che permette di diagnosticare una delle febbri periodica su base genetica, il difetto di mevalonato kinasi (MKD). In questa bambina mancavano i segni gastrointestinali tipici della MKD e l’analisi genetica ad ampio spettro si è rivelata quindi un’arma utile per giungere alla diagnosi.

Andamento della temperatura durante una delle crisi febbrili

Andamento della temperatura durante una delle crisi febbrili

 

Sarah: delle febbri sempre più lunghe.

Sarah è una bambina di 2 anni che soffre di febbri ricorrenti dal terzo mese di vita, ma senza una sintomatologia chiaramente indicativa di alcuna sindrome specifica. Gli episodi, caratterizzati da febbre elevata della durata di 3-4 giorni ricorrono con un periodo di circa due settimane senza interferire con l’accrescimento della bambina. Non ha mai avuto infezioni gravi. Gli episodi febbrili non hanno mai risposto a diversi trattamenti antibiotici ma si sono giovati di una piccola dose di cortisone. Durante gli episodi la bambina si sente profondamente stanca, lamenta un po’ di mal di pancia e ha delle occhiaie vistose, ma null’altro. Viene eseguita l’analisi genetica dei 5 geni che mostra la presenza di una mutazione tipica della febbre periodica associata a difetto del recettore del TNF (TRAPS). Inizialmente, la diagnosi non comporta evidenti vantaggi, perché la bambina continua a rispondere a basse dosi di cortisone somministrate durante le crisi. Tuttavia, la storia della bambina si complica successivamente, gli episodi febbrili diventano molto più lunghi, anche oltre una settimana, con sintomi dolorosi alle gambe e macchie dolorose sulla pelle, sintomi compatibili con la diagnosi di TRAPS, che richiedono un più continuativo uso di corticosteroidi. Forti anche della diagnosi genetica ottenuta, abbiamo potuto avviare un trattamento con farmaci biologici, che ha permesso di controllare meglio la malattia della piccola.

 

Problemi risolti ed ancora aperti.

Nei due dei bambini descritti più sopra, l’approccio diagnostico ha permesso una diagnosi genetica chiara ed una conseguente ottimizzazione delle cure.

Il nostro studio ha mostrato tuttavia spesso si possono trovare risultati genetici di difficile interpretazione. E’ possibile che in questi casi le varianti riscontrate nei 5 geni non siano sufficienti da soli a spiegare la malattia, ma che possano assumere significato se considerati insieme ad altri fattori genetici e ambientali non ancora identificati.

Circa la metà dei soggetti studiati non aveva alcuna variante potenzialmente associata a malattia nei geni analizzati. In questo gruppo si trovano probabilmente alcuni pazienti con varianti atipiche della PFAPA e altri con febbri periodiche di natura ancora da definire. Il nostro centro partecipa ad uno studio internazionale per cercare di definire meglio le caratteristiche di questo gruppo di pazienti che rimangono senza una diagnosi definitiva.

Non bisogna dimenticare infine, la febbre è un sintomo che si presta facilmente ad essere simulato o falsificato e questa possibilità va sempre tenuta in considerazione nei casi in cui la crisi febbrile non sia stata analizzata direttamente dal medico durante un ricovero.

 

Conclusioni.

Le febbri periodiche sono malattie meno rare di quanto potesse sembrare solo una decade fa. In soggetti con quadri clinici atipici la diagnosi può beneficiarsi di un’analisi molecolare eseguita con le moderne tecnologie su diversi geni contemporaneamente. Tuttavia, una diagnosi genetica ben definita sarà possibile solo in una minoranza dei casi. La nostra strategia diagnostica prevede perciò una prima fase in cui vengono ricercate le mutazioni dei 5 geni sopra elencati utili a definire malattie genetiche ben caratterizzate. In una seconda fase, l’analisi viene allargata ad un numero maggiore di varianti geniche a scopo di ricerca nel tentativo di identificare nuovi profili associati alle febbri periodiche.

 

 

Amministrazione Trasparente